［医療者必見］論文「COVID-19の治療における二酸化塩素の有効性の判定」より(1/3) 〜 二酸化塩素の特性・作用機序・毒性等

著者:
Insignares-Carrione Eduardo(LVWGグローバルリサーチディレクター、スイス・リヒテンシュタイン https://orcid.org/0000-0001-9337-0884 )
Bolano Gómez Blanca(ジェネシス財団、研究部門ディレクター、コロンビア)
Andrade Yohanny (医療生命倫理の専門家、がん緩和ケアの専門家、スペイン)
Callisperis Patricia(ボリビアラパスにある南診療所の整形外科・外傷科専門医、スペイン)
Suxo Ana Maria(ボリビア・トゥデイ協会研修研究センターMSc、ボリビア・ラパス南診療所疫学者)
Arturo Bernardo Ajata San Martín(ボリビア・ラパスの内科専門医)
Camila Ostria Gonzales (ボリビア・ラパス)

概要

導入: このレビューの目的は、COVID 19 の治療における経口二酸化塩素の有効性を判断することである。

方法: ウイルスに対する二酸化塩素の作用機序、水溶性二酸化塩素の経口摂取とその毒性に関する研究をレビューし、COVID19感染が活発な患者20名の治療に水溶性二酸化塩素の経口摂取を使用し、二酸化塩素を投与していない対照群20名と比較する準実験的な調査を行った。

結果: 実験群と対照群の効果を比較するために、一般症状については比率とその信頼区間の比較検定を行い、VASとLikert基準についてはWilcoxon-Mann-Whitney検定（α：95％）を用いたペア検定を行った 。症状発現後7日目に実験群と対照群を比較したところ、発熱（p：0000）、咳（p：0.0000）、悪寒（p：0.0000）、呼吸困難（p：0.0006）の各症状において、実験群は対照群に対して有意な差が認められた。対照群と実験群で痛みの視覚的アナログ比較を行ったところ、尺度を構成するすべての項目で、対照群に比べて実験群では有意に減少したことがわかった（p：0.0000；p：00017）。実証後14日目には、その差はさらに大きくなりました（p:0.000 ; p:0.0043）。実験室で両群（対照群と実験群）を評価したところ、7日目のパラメータPC Reactive（p：0.0001）とDH Lactate（0.0036）の値に差があり、実験群の方がスコアが高かった；7日目のDimero-D（p：0.0194）と14日目のDimero-D（p：0.0029）、すべてのパラメータに差が見られた。以上の結果（p＜0.05）から、二酸化塩素はCOVID19の治療に有効であるとの仮説が実証されました。

結論: 二酸化塩素はCOVID19の治療に有効であり、それを達成するために作用する作用機序を本文書で提案しています。我々は、より多くの研究を行うことを推奨する。二重盲検法を実施し、近い将来、疫学的に影響のある病態における二酸化塩素の毒物学的安全性と治療効果の研究を掘り下げることをお勧めします。

　はじめに

（中略）

二酸化塩素(ClO2)は、COVID-19との戦いにおける潜在的な薬剤として提案されており、COVID-19に対するClO2の治療能力を調べるための3つの臨床試験が提案されています。しかし、この薬剤はあまり知られておらず、理解されておらず、医学界では次亜塩素酸ナトリウムとの混同により悪者扱いされていると推測されます。そこで、本研究では、COVID-19における二酸化塩素の経口使用の有効性を検証することを目的とし、二酸化塩素の歴史、その安全性/毒性プロファイル、COVID-19対策への応用の可能性について深く検討しました。この研究の目的は、二酸化塩素がcovid19の管理に有効かどうかを判断することです[1-65]。

　文献調査

二酸化塩素(ClO2) 二酸化塩素の物理的・化学的性質

（中略）

ClO2ガスは、NaClO（亜塩素酸ナトリウム）とCl2、NaClO2とHOCl、NaClO2とHClやH3PO4などの酸との反応から合成することができます。（中略） 二酸化塩素は（中略） 常磁性ラジカルである。二酸化塩素の電子構造は，dandLewisit構造がどれも満足のいくものではないため，長い間，化学者を悩ませてきた[1-10]。

（中略）

二酸化塩素が水に溶けた場合、そのほとんどは加水分解されずに溶存ガスとして溶液中に残る。他の部分は加水分解して、亜塩素酸イオン（ClO2-）と塩素酸イオン（ClO3-）の両方を形成する。二酸化塩素の水への溶解度は、海抜25℃では3g/L（≒3000ppm）に近い。その溶解度は温度が低いほど大きくなる。そのため、濃度が3g/L以上の場合は、5℃近い温度で保管するのが一般的です。純水に溶かして密閉し、光の当たらない低温の場所に置いておくと、ゆっくりと塩素と酸素に分解されていくが、非常に安定している。塩素はその分解を触媒する。

生体内では、ClO2は酸化作用を利用した抗ウイルス剤や微生物剤として重要な役割を果たすことが期待されています。

二酸化塩素の治療効果は、そのpHに対する選択性によってもたらされる。これは、この分子が他の酸と接触すると解離して酸素を放出することを意味する。二酸化塩素が【補足：酸と】反応すると、塩化ナトリウム（一般的な塩）になると同時に酸素が放出され、pHが酸性の病原体（有害な細菌）を酸化（燃焼）させ、アルカリ性の酸化物（「灰」）に変えます。そのため、二酸化塩素が解離すると、赤血球と同じ原理（ボーア効果と呼ばれる）で血液中に酸素が放出され、酸性を選択するようになるのである。血液と同じように、二酸化塩素は、乳酸や病原体の酸に遭遇すると酸素を放出する。ClO2はサイズ選択性のある抗菌剤です。

多細胞組織は、この電荷を散逸させる能力を持っており、同じように影響を受けることはない。二酸化塩素は、オゾンに次いで強力な殺菌剤として知られていますが、オゾンにはないバイオフィルムに浸透して除去する能力があるため、治療用としての使用に適しています。二酸化塩素を治療目的で使用する際の大きな利点は、二酸化塩素に対する細菌の耐性がないことです。防腐剤という点ではオゾンの方が優れていますが、酸化電位が2.07と高く、半減期が25℃、pH値7.0でわずか15分と短いため、生体内での治療にはあまり効果がありません[11-20]。

二酸化塩素の抗ウイルス効果 – ClO2の抗ウイルス作用のメカニズム

二酸化塩素は、その酸化化学作用によって抗ウイルス活性を示す。ウイルスは、外殻やシェルと内側の核酸コアから構成されています。ウイルスのエンベロープは、タンパク質、脂質二重層、多糖類などで構成され、エンベロープは、選択的結合や受容体細胞の認識を提供することに加えて、核酸コアを保護しています。ウイルスのエンベロープや核酸核を変化させたり変更したりすると、ウイルスの感染様式が崩れる。

SARS-CoV-2の場合、糖鎖で囲まれてさらに保護されているため、他のウイルスよりも攻撃されにくくなっている。スパイクタンパク質の表面全体の約70％が糖鎖で覆われている。SARS-CoV-2の場合、糖鎖は2倍重要である。まず、糖鎖は、感染を開始するプロセスである、私たちの細胞上のACE2受容体との適合を可能にするスパイクの配列を安定させるからである。表面からいくつかの糖鎖を【補足：二酸化塩素の酸化作用で】取り除くことで、スパイクタンパク質は不安定になり、さらに、これらの受容体との結合が弱くなる。

（中略）

日本の筑波大学の分子生物学博士と一緒に、二酸化塩素がSARS-CoV-2にどのように作用するかという仮説を構築するための研究を行いました（Insignares – Carrione et al , 2020）。（中略） 日本での研究では、インシリコ解析【補足：コンピュータ内での分子作用のシミュレーションによる解析のこと、参考リンク】を行っています。 （中略） これは、二酸化塩素のスパイクとSARS-CoV-2のRNAに対する作用メカニズムを理解するために、保存ドメイン、構造、機能、生化学的特性に着目することで行われた。（図2）。

調査は、ウイルスRNAのヌクレオチド配列から始まり、オープンリーディングフレーム（ORF）【補足：配列上で生物学的に意味がある重要な部分、参考】が決定されました。これを解析すると、グアニンが酸化されて8-オキソグアニンになっていることがわかりました。他の塩基は修飾されていなかった。二酸化塩素によって酸化されたアミノ酸【補足：システイン】は、スパイクに見られ、ヘリックス、S1、S2、RBD、hACE2に位置するものであり、二酸化塩素によって達成された臨床的改善のほぼ即効性を説明することができる（Insignares – Carrione et al, 2020）。

チオール類に属するシステインは、他の4つのアミノ酸に比べてすべての微生物系との反応性が50倍にも達するアミノ酸であり、二酸化塩素に対する抵抗力を生み出すことは不可能である。

著者らが提案した仮説（Insignares – Carrione, 2020）は、SARS-CoV-2における二酸化塩素の抗ウイルス効果の原因は、少なくとも5つのアミノ酸（システイン、トリプトファン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン）に対する作用で説明できるというものである。

薬物動態

（中略）

FridylandとKagan(1971)は、所定の濃度のClO2を含んだ水で口腔内を洗浄し、洗浄液中のClO2の残留濃度を測定することにより、被験者の口腔内におけるClO2の吸収度合いを測定しました。その結果、最大で30％のClO2が吸収されることがわかりました。

（中略）

水に可溶化したClO2 – In vitro(試験管内)試験

Noszticziusら（2013）は、ClO2の微生物と人間や動物への影響の違いを調べました。彼らは、タンパク質膜を用いた灌流試験を行い、ClO2にさらされる生物の大きさが酸化剤の効果に影響することを発見しました。彼らは、低濃度のClO2がミクロンサイズの生物を素早く死滅させる一方で、人間のような大きな生物にはほとんど害を与えないことを報告しました。著者らは、この差異効果の理由を次のように示唆しています。(1)ClO2が大型生物の組織に深く浸透しないこと、(2)大型生物が循環していることで抗酸化物質が常に供給され、その影響から保護されること。ClO2の酸化剤。

（中略）

安全性 / 毒性

ClO2 の安全性／毒性は、投与経路（吸入、局所、経口など）、分子の状態（気体か水性かなど）、濃度（通常、水性の場合は mg / L または ppm、気体の場合は ppm または mg / m3 で測定）、暴露時間など、いくつかの変数に依存します。ClO2ガスは、水性のClO2よりもはるかに低い濃度で毒性を示します。また、毒性は暴露時間が長くなるほど高くなります。ClO2は水性の方が毒性が低いことから、この分子を自治体の飲料水の安全な殺菌剤として、使用地点での飲料水の殺菌剤として、また食品の殺菌剤としてなど、様々な用途に使用することができます（図4）。

（中略）

水に溶かしたClO2を経口摂取する

水溶性ClO2(CDS)を経口で摂取して使用するために実施された唯一の研究は、中央および南アメリカの様々な国で多施設臨床試験で行われた我々の本研究です( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0434374 )。COVID-19の予防と治療のための水溶性ClO2の使用が2020年8月初旬に法律で承認されたボリビアの統計では、同国の症例と死亡者数が著しく減少していることが実証されています。ボリビアでは、最も高いピークを記録したのは疫学週29週目（10,939例）で、45週目には670例まで減少しました（93％の減少）。致死率は疫学週36で8％から4.5％に低下したが、これは人口の中で二酸化塩素が大量に使用されたことと一致しているーー二酸化塩素がこの低下の原因であると断言することはできないながらも。( https://snis.minsalud.gob.bo/ )。2020年8月20日にピークに達した1日の患者数2,031人から、2020年10月21日には1日の患者数が147人に減少し、93％の減少となった。1日の死亡者数は、2020年9月3日のピーク時の132人から、2020年10月21日には24人に減少し、死亡率は82％の減少となりました。( https://www.covid19.onl/country/bolivia ）となっています。)

（中略）

まとめると、他の国では停滞が維持されていたのに対し、ボリビアでは減少した。この減少は、（可能な説明として）予防措置、二酸化塩素の消費、伝統的な薬の大量使用に起因するものである。

（次回へ続きます）