ハーバード大学 マスクをせずに普通に呼吸することがウイルス感染から体を守るもっとも簡単な方法だ

ウイルスを自然に撃退するのは、ただ呼吸するのと同じくらい簡単です（だからこそ、有毒なマスクで呼吸を妨げろというのでしょう）。

2022年4月14日(木) 記入者: イーサン・ハフ   

 ハーバード大学の科学者たちは、ウイルス感染から体を守る最も簡単な方法の1つが、ただ呼吸することであることを発見した-もちろん、マスクをせずに。

呼吸という行為は、もともと完全に不随意なものであるが、侵入してきた病原菌を破壊する免疫反応を発生させるのである。呼吸の機械的な力を模倣した「肺チップ」を使った実験では、例えばインフルエンザを死滅させることがわかった。

「この研究は、感染に対する免疫反応を含む、人間の肺機能に対する呼吸運動の重要性を実証しており、我々のヒト肺胞チップは、感染がより深刻で入院や死に至ることが多い肺の深部におけるこれらの反応のモデル化に使用できることを示しています」と、ハーバード大学Wyss研究所の研究共著者白海清博士は語っています。

肺には肺胞があり、酸素を取り込み、二酸化炭素と交換して吐き出していることがわかりました。呼吸をするだけで、体は酸素を取り込みながら二酸化炭素の老廃物を排出し、免疫力を高めて病気から身を守ることができるのです。

「このモデルは、前臨床薬物試験にも使用でき、機能的なヒト肺組織で候補薬剤が実際に感染や炎症を抑えることを確認できます」と白博士は付け加えました。
マスクの着用は、体内の酸素が適切に供給されるのを妨げます

人は一生の間に6億回以上もの呼吸をします。そのたびに肺は伸び、そして弛緩し、体を適切な酸素バランスに保っているのです。

マスクをするなど呼吸を邪魔するものがあると、そのバランスはすぐに崩れてしまい、感染症にかかりやすい体になってしまうのです。


このため、マスクの着用が義務付けられると、最後の呼吸で吐き出したばかりの二酸化炭素を再び吸い込むため、通常の酸素供給が断たれることになり、非常に問題なのです。

その結果、低酸素症になり、体が酸素不足になります。この状態が長く続くと、他の健康障害を引き起こす可能性があり、その多くは慢性的で、中には生命を脅かすことさえある。

マスクは体を傷つけ、免疫力を低下させ、病気や死に至らしめるからである。

生物兵器の「ウイルス」が蔓延する中、個人の健康のために一番したくないことは、酸素を制限するマスクをつけることだ。しかし、これは世界中の政府が要求したことであり、悲しいことに、多くの人々は一顧だにせず従った。

もちろん、マスクは肺に入る酸素を制限するものではないし、肺から排出される二酸化炭素をすべて再利用するものでもない。しかし、マスクは程度の差こそあれ、この2つの気体の適切な交換を阻害し、血液や体内の酸素濃度を下げ、二酸化炭素を飽和させ、健康にとって極めて悪い状態にする。

このため、マスク着用率が高い地域では、着用率が低い地域に比べて死亡者数が多いという結果も出ています。

もう一つ、ストレスが免疫機能を阻害するということも、今回の研究で明らかになった。多くの人が武漢コロナウイルス（COVID-19）を恐れて、命令された通りにマスクをするだけでなく、コビドに「かかる」ことを死ぬほど恐れて日常生活を送り、それが皮肉にも病気にかかりやすくしていたのです。

“深い鼻呼吸は血圧と不安も下げる “と、このニュースに対してStudy Findsの誰かが書いている。”心を落ち着かせる深呼吸を毎日実践してください”

“バイデン卿と彼の帝国大臣が、それを止めないが正常な呼吸を制限するようなマスクを我々に強制しないなら、中国の生物兵器を倒すのはもっと簡単だろう “と、別の人は書いている。

ボストン – 人がウイルスを撃退するのはどれほど難しいことなのだろうか？

ハーバード大学の科学者によれば、実は文字通り呼吸するのと同じくらい簡単なことなのだそうだ。

この研究により、呼吸という行為が、侵入してきた病原菌を殺す免疫反応を起こすことが明らかになった。実験では、呼吸の機械的な力を模倣した「肺チップ」がインフルエンザの虫を殺した。この発見により、COVIDを含む呼吸器系疾患に対するより良い薬の開発につながる可能性があります。

「この研究は、感染に対する免疫反応を含む、人間の肺機能に対する呼吸運動の重要性を実証し、我々のヒト肺胞チップが、感染がより深刻で入院や死につながることが多い肺の深部におけるこれらの反応をモデル化するために使用できることを示しています」と、ハーバード大学Wyss研究所の共同筆頭著者Haiqing Bai博士は大学のリリースで語っています。

肺胞は、呼吸が行われる過程で、肺と血液が酸素と二酸化炭素を交換する場所です。

「このモデルは、機能的なヒト肺組織において候補薬剤が実際に感染や炎症を抑えることを確認するための前臨床薬剤試験にも利用できます」と白博士は付け加えています。

呼吸は肺を鍛えるのに役立つ

人は一生の間に6億回以上もの呼吸をしているという。吸うときと吐くときに、それぞれ肺を伸ばしたり弛緩させたりしている。これらの動作は、肺の発達や重要な機能に影響を与える。このたび、『Nature Communications』誌に掲載された研究により、呼吸が感染症対策に重要な役割を担っていることが明らかになりました。

研究者たちは、サイトカインと呼ばれる炎症性タンパク質の産生を抑制する薬剤も特定しました（COVID-19の治療薬として承認されているものも含まれます）。コロナウイルス感染症は「サイトカインの嵐」を発生させ、臓器不全に至る致命的な結果をもたらす可能性があるのです。
免疫防御を再現する

この肺チップは、パンデミックの可能性を秘めた呼吸器系ウイルスに対して肺組織がどのように反応するかについての新しい情報を提供し、可能性のある治療法をテストするものです。Bai博士らは、2本の平行なマイクロ流体チャンネルにさまざまな種類の生きたヒト細胞を並べました。上側の流路には肺胞肺細胞、下側の流路には肺血管細胞を入れた。
これにより、人間の気嚢と血液を運ぶ毛細血管との間の界面が再現された。

肺胞細胞が並ぶチャネルには空気を入れ、血管のチャネルには、通常血液によって運ばれる栄養分を含んだ培養液を流し込みました。そして、多孔質の膜を使ってチャネルを分離し、その間を分子が流れるようにした。

研究チームは、この「呼吸する」肺胞チップにH3N2型インフルエンザウイルスを感染させ、空気流路にウイルスを導入した。その結果、細胞間の結合が破壊され、細胞死が25%増加し、細胞修復プログラムが開始されるなど、既知の感染症が発生することが確認された。

また、感染によって、血管チャネル内の複数の炎症性サイトカインレベルが非常に高くなった。さらに、感染したチップの血管細胞は、より高いレベルの免疫細胞を発現していた。この結果から、アルベオルチップは、インフルエンザウイルスに感染したヒト患者の肺で起こることを再現したH3N2に対する免疫反応を起こすことができることが確認されました。

驚いたことに、呼吸運動にさらされたチップは、静止状態のチップと比較して、肺胞チャンネル内のウイルスmRNAが50%減少し、炎症性サイトカインレベルも有意に低下したのです。遺伝子解析の結果、機械的負荷は、免疫防御に関連する分子経路と複数の抗ウイルス遺伝子を活性化することが明らかになった。これらの活性化は、周期的な伸縮が停止すると逆転した。

これらの免疫蛍光顕微鏡写真（異なる倍率）は、肺胞チャネル内に発達する3D細胞構造を示し、ヒトの肺胞の微細構造を模倣している。(出典：ハーバード大学ヴィース研究所）

ストレスだけで免疫反応を引き起こすことができる

「機械的ストレスだけで肺に自然免疫反応を引き起こすことができるというのは、私たちにとって最も意外な発見でした」と、共同研究者で現在中国・深圳先進技術研究所の斯隆隆教授は言う。

より高い負荷は、いくつかの炎症性サイトカインを含む自然免疫反応遺伝子とプロセスの増加を引き起こした。

「COPDなどの肺疾患患者が慢性的な炎症に苦しんでいる理由や、大量の人工呼吸器を装着した患者が人工呼吸器誘発性肺障害を起こすことがある理由を説明できるかもしれません」と、Si教授は付け加えています。

研究チームは、マクロファージなど他の種類の細胞をチップに組み込むことで、チップの複雑性を高め、適応免疫など、より多くの生物学的プロセスをモデル化することを検討している。また、既存のモデルを用いて、インフルエンザ、COVID、その他の疾患に対する新しい化合物、薬剤、生物製剤の有効性を研究しているところです。

South West News Serviceのライター、Mark Waghornがこのレポートを寄稿しています。
タグ：呼吸, 免疫反応, 免疫系, ウイルス

ヒト肺チップにより呼吸動作が肺の免疫反応に与える影響を明らかにし、COVID-19を含む呼吸器疾患に対する潜在的治療薬の再製造につながる

リンゼイ・ブラウネル著

(ボストン） – 平均的な人は、一生の間に6億回以上呼吸をすることになります。呼吸は、吸い込むたびに肺の組織を伸ばし、吐き出すたびに肺の組織を弛緩させる。この呼吸の動作は、赤ちゃんの肺の発達、肺の内側での空気交換を促進する液体の生成、健康な組織構造の維持など、肺の重要な機能に影響を与えることが知られている。このたび、ハーバード大学ヴィース研究所の新しい研究により、この一定のストレッチとリラックスのパターンが、侵入してきたウイルスに対する免疫反応を生み出していることが明らかになりました。

研究チームは、肺の気嚢である「肺胞」の構造と機能を再現したヒト肺チップを用いて、呼吸運動を模倣した機械的な力を加えると、防御的な自然免疫応答が活性化されてインフルエンザウイルスの複製が抑制されることを発見した。また、感染した肺胞チップの炎症性サイトカインの産生を抑える薬剤を複数特定し、肺の過剰な炎症の治療に役立つ可能性があることを明らかにした。これらの研究に基づいて、これらの薬剤の1つが、COVID-19やその他の炎症性肺疾患の治療薬としてカンテックス社にライセンスされました。この研究からのデータは、最近、COVID-19の第2相臨床試験を開始するためにFDAに提出した治験薬（IND）申請書に盛り込まれました。

「この研究は、感染に対する免疫反応など、人間の肺機能にとって呼吸運動が重要であることを示しています。また、我々のヒト肺胞チップは、感染がより深刻化し入院や死に至ることが多い肺の深部におけるこれらの反応のモデル化に使用できることを示しています」と、共同筆頭著者で同研究所のウィス技術開発フェロー、ハイキン・バイ博士は述べています。「このモデルは、前臨床薬剤試験にも使用でき、候補薬剤が機能的なヒト肺組織で実際に感染や炎症を抑えることを確認することができます。この結果は、本日、Nature Communicationsに掲載されています。
インフルエンザ・オン・ザ・チップの作製

COVID-19のパンデミックの初期段階で痛感したように、肺は感染に反応して炎症が起きると「サイトカインの嵐」が発生し、致命的な結果を招く可能性のある脆弱な臓器です。しかし、肺は非常に複雑で、そのユニークな特徴を実験室で再現することは困難である。この複雑さが、健康な状態でも病気の状態でも、肺が細胞や組織のレベルでどのように機能しているのか、科学的な理解を妨げているのです。

ウィス研究所のヒト臓器チップはこの問題に対処するために開発され、肺を含む多くの異なるヒト臓器の機能を実験室で忠実に再現することが示されている。2017年以降、NIHとDARPAから資金提供を受けたプロジェクトの一環として、Wyssの研究者は、肺気道チップと肺胞チップでさまざまな疾患を再現し、パンデミックの可能性を持つ呼吸器ウイルスに肺組織がどう反応するかを研究し、治療の可能性を検証している。

バイは博士課程で、肺の奥深くにある酸素と二酸化炭素が急速に交換される小さな気嚢に影響を及ぼす病気を研究しました。この基礎があったからこそ、肺胞チップでインフルエンザ感染を再現し、ウイルス侵入に対して肺の奥深くの空間がどのように免疫反応を起こすかを研究するという難題に取り組むことができたのです。

Bai教授のチームはまず、Organ Chipの2つの平行なマイクロ流体チャンネルに、上側のチャンネルには肺胞細胞、下側のチャンネルには肺血管細胞という異なる種類の生きたヒト細胞を並べて、人間の気嚢とその血液輸送毛細血管の間の界面を再現しました。肺胞がヒトの肺で経験する条件を模倣するため、肺胞細胞が並ぶチャネルには空気を入れ、血管チャネルには通常血液を介して送られる栄養分を含む培養液を流して灌流した。チャネルは多孔質膜で仕切られており、その間を分子が流れるようになっていた。

ヴィース研究所のこれまでの研究により、肺胞チップに呼吸運動を模倣した周期的伸縮を加えると、生体内で観察されるのと同様の生物学的反応が得られることが確認されている。これは、細胞を並べた流路に隣接する中空の側室を吸引することで、人間の肺が呼吸のたびに経験するのと同じように、肺組織をリズミカルに5%伸縮させることで実現されている。

研究チームは、この「呼吸する」肺胞チップにH3N2型インフルエンザウイルスを感染させると、細胞間の結合の破壊、細胞死の25%増加、細胞修復プログラムの開始など、インフルエンザ感染で知られるいくつかの徴候が発現することを確認した。また、インフルエンザに感染すると、生体内のインフルエンザ感染研究でも活性化される、ウイルス感染に対する自然な防御機構であるIII型インターフェロン（IFN-III）を含む複数の炎症性サイトカインが血管内チャネルで非常に高いレベルになることも確認された。

さらに、感染したチップの血管細胞は、より高いレベルの接着分子を発現し、灌流液中のB細胞、T細胞、単球などの免疫細胞が血管壁に付着して感染に対抗できるようになった。これらの結果から、肺胞チップは、インフルエンザウイルスに感染したヒトの患者の肺で起こることを再現したH3N2に対する免疫反応を起こしていることが確認されました。
呼吸に注目する

次に研究チームは、機械的な呼吸動作を行わずに同じ実験を行った。驚いたことに、呼吸運動をさせたチップは、静止したチップに比べて、肺胞チャンネル内のウイルスmRNAが50%減少し、炎症性サイトカインレベルも大幅に低下した。遺伝子解析の結果、機械的負荷によって免疫防御に関連する分子経路と複数の抗ウイルス遺伝子が活性化され、周期的伸縮を停止するとこれらの活性化が逆転することが判明した。

「これは、私たちの最も意外な発見でした。機械的ストレスだけで、肺に自然免疫反応を引き起こすことができるのです」と、共同筆頭研究者で、元Wyss Technology Development Fellow、現在は中国・深セン先進技術研究所の教授であるLonglong Si博士は語っています。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）や人工呼吸器装着時など、肺に5%以上の負担がかかることがあることを知った科学者たちは、負担を10%に増やして何が起こるかを確かめました。より高い負荷は、いくつかの炎症性サイトカインを含む自然免疫反応遺伝子とプロセスの増加を引き起こした。

「COPDのような肺疾患患者が慢性的な炎症に苦しんでいる理由や、大量人工呼吸器を装着した患者が人工呼吸器誘発性肺障害を起こすことがある理由を説明できるかもしれません」と、Siは説明しています。
チップから臨床試験へ

そこで研究者たちは、さらに一歩踏み込んで、緊張状態の肺胞チップと静止状態の肺胞チップの細胞内に存在するRNA分子を比較し、呼吸運動がどのようにして免疫反応を生み出しているのかを突き止めた。その結果、S100A7と呼ばれるカルシウム結合タンパク質が、静止状態のチップでは検出されず、緊張状態のチップでは高発現することが判明した。このタンパク質は、機械的伸縮によって産生が誘導されることが示唆された。また、S100A7の発現が増加すると、複数の炎症性サイトカインを含む自然免疫反応に関与する他の多くの遺伝子が発現上昇することも明らかにした。

S100A7は、細胞膜上のRAGE（receptor for advanced glycation end products）と呼ばれるタンパク質に結合することが知られているいくつかの関連分子の一つである。RAGEは人体のどの臓器よりも肺に多く発現しており、いくつかの肺疾患における主要な炎症メディエーターとしての関与が示唆されている。そこで研究チームは、アゼリラゴンという薬剤がRAGEの阻害剤として知られていることから、アゼリラゴンを48時間、緊張状態の肺胞チップの血管チャネルに灌流した後、H3N2ウイルスをチップに感染させた。この前処理により、未処理のチップで観察されたサイトカインストーム様の反応が抑制された。

この有望な結果を踏まえて、研究チームは、株化した肺胞チップにH3N2を感染させ、感染2時間後にアゼリラゴンを治療用量で投与した。この方法は、炎症性サイトカインの産生を著しく抑制した。この効果は、抗ウイルス剤モルヌピラビル（COVID-19の患者に対して最近承認された）を治療レジメンに追加するとさらに高まった。

この結果は、アゼリラゴンの特許権を所有し、炎症性疾患の治療に関心を持つカンテックス社の目にとまりました。WyssチームのAlveolus Chipsにおける研究の一部に基づき、Cantex社は2022年初めに、COVID-19およびその他の炎症性肺疾患の治療にアゼリラゴンをライセンスしました。これまでの第3相臨床試験における本剤の優れた安全性記録を踏まえ、COVID-19患者を対象とした第2相臨床試験の開始をFDAに申請し、その後、COPDやステロイド耐性喘息など他の疾患に対する第2相臨床試験を追加する予定です。

「ヴィース研究所の科学者たちの素晴らしい研究のおかげで、アゼリラゴンが1日1回の錠剤という形でCOVID-19の重症化を予防する可能性があるという説得力のある証拠を得ることができました。入院や死亡の主な原因となる生命を脅かす炎症を予防するために、この画期的な治療薬を患者さんに届けることを目指し、この疾患に対するアゼリラゴンの臨床試験を実施する機会を得たことを嬉しく思います」と、カンテックスのCEO、Stephen Marcus, M.D. は述べています。

アゼリラゴンは有望な抗炎症剤ですが、ヒトにおける安全かつ効果的な治療レジメンを決定するためには、さらなる研究が必要であると科学者たちは警告しています。RAGEは、感染症の初期段階で病原体に対して有益な炎症を起こすのに不可欠な物質であり、これを早期に阻害してしまうと、患者が十分な免疫反応を発揮できなくなる恐れがあります。

Wyss研究チームは、従来の前臨床モデルにはないAlveolus Chipの多くの利点を考慮し、マクロファージなど他の種類の細胞をチップに組み込んで複雑性を高め、適応免疫などのより生物学的なプロセスをモデル化することを研究している。また、既存のモデルを用いて、インフルエンザ、SARS-CoV-2、その他の疾患に対する新しい化合物、薬剤、生物製剤（mRNA治療薬など）の有効性を研究している。

この重要な論文は、RAGE阻害剤が炎症性肺疾患の治療に有望であることを発見するきっかけとなり、最近のカンテックス社へのazeliragonのライセンス供与とCOVID-19のヒト臨床試験への移行の基礎となったのです」。私はこのチームを非常に誇りに思っていますし、この科学的発見がいかに早く商業化され、患者さんの命を救う治療につながることを望んでいます。と、ヴィース研究所の創設ディレクターであり、ハーバード大学医学部（HMS）およびボストン小児病院の血管生物学のJudah Folkman教授、ハーバード大学John A. Paulson工学・応用科学大学院の生体工学のHansjörg Wyss教授である上級著者のドナルド・イングバー医学博士（M.D. Ph.D. ）は述べています。

この研究のその他の著者には、Wyss InstituteのAmanda Jiang、Chaitra Belgur, M.S., Yunhao Zhai, Ph.D., Melissa Rodas、Aditya Patil and Girija Goyal, Ph.D. 、元Wyss Instituteメンバーの Roberto Plebani, Ph.D., Crystal Oh, Atiq Nurani, M.S., Sarah Gilpin, Ph.D., Rani Powers, Ph.D. and Rachelle Prantil-Baun, Ph.D. が含まれています。

本研究は、ハーバード大学Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering、米国国防高等研究計画局（DARPA）の協力協定HR0011-20-2-0040、国立衛生研究所の助成金UG3-HL-141797およびUH3-HL-141797による支援を受けて実施されました。

ヒト肺胞チップには中空のサイドチャンネルがあり、チップに吸引力を加えることで、人間の正常な呼吸の動きを模倣した周期的な歪みを与えることができる（左）。透過性のある膜により、上側の流路にあるヒト肺胞細胞と下側の流路にあるヒト血管細胞が分離され、分子シグナルの交換ができるようになっている（右）。出典：ハーバード大学ヴィース研究所

肺胞チップの上部の肺胞チャネル（上）と下部の血管チャネル（下）の両方で、細胞は、ZO1とVE-カドヘリンと呼ばれる細胞間のタンパク質（それぞれ赤と緑で染色）に保持された無傷の組織を形成している。出典：ハーバード大学ヴィース研究所

これらの免疫蛍光顕微鏡写真（異なる倍率）は、肺胞チャネル内に発達する3D細胞構造を示し、ヒトの肺胞の微細構造を模倣している。出典：ハーバード大学ヴィース研究所